免疫治疗使肿瘤患者在不幸中迎来了幸运和光明。有先进的药物与手段、有医者的仁术与温度、有药企的担当与情怀，肿瘤治疗才充满生命力。作为民族品牌的优秀创新免疫治疗药物，替雷利珠单抗在肺癌领域的前瞻性探索和真实世界临床都已留下了深刻的印迹，并在继续为更多患者带去希望。为了让广大临床医生更好地应用免疫治疗“武器”，提升肺癌诊疗管理水平，中国医学论坛报社携手百济神州公司特设“大医论道”系列访谈，围绕临床病例，聆听肿瘤专家细叙大医心路，分享诊疗经验，传递免疫治疗力量。本期特邀解放军火箭军特色医学中心李朝霞教授分享一例ⅣB期肺腺癌老年患者的治疗故事。（病例整理及审校：解放军火箭军特色医学中心王宁教授）
采访实录李朝霞教授
火箭军特色医学中心肿瘤科主任
副主任医师医学博士
北京肿瘤学会第一届肺癌专业委员会常务委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员
从事临床工作20余年，擅长肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等各系统常见肿瘤的多学科综合诊治，尤其在肺癌多学科、个体化治疗，肺部感染性疾病诊治方面具有较深造诣。获军队医疗成果三等奖4项。
王宁教授
火箭军特色医学中心肿瘤科副主任
第三军医大学与美国芝加哥大学联合培养医学博士
肿瘤学专业，曾获教育部“国家公派”留学基金资助，主持国家自然科学基金等课题2项，发表SCI论文40余篇，申请国家发明专利2项（已授权1项），副主编肿瘤学专著1部。享受军队专业技术人才岗位津贴。
选择了，便是健康所系；开始了，就是生命相托：患者充分信任、良好依从开启临床获益之程
对很多患者来说，癌症意味着社会价值的丧失：无法正常工作、无法体面生活。到了癌症晚期，病痛与恐惧更是愈演愈烈地折磨着他们。他们渐渐变得沮丧，找不到生命延续的价值。每天与肿瘤患者打交道，我们希望他们能够更积极乐观地感受生活、享受生活。
年11月25日的早上，门诊来了一位76岁的老年男性患者，他由儿子陪同前来就诊，他们来自北京的农村地区，父子给我的第一印象是朴实、沉重。患者一个多月前因间断咳嗽咳痰、左医院就诊，做了胸部和头颅CT检查，发现左肺上叶和右侧颞叶均有占位，医院医院诊治。患者平素体健，除自诉有“心律不齐（未规范诊治）”外，既往无重大疾病史、吸烟史和家族史。从交谈中我们感觉到，患者儿子对其病情比较了解，但患者本人由于年纪大、文化程度不高，对自己的具体病情并不十分清楚，只是依稀知道肺上长了个瘤子。
由于之前家人因晚期肺癌在我科得到了非常好的诊治（生存超4年），因此患者家属带着患者慕名而来。患者和家属从一开始就诊就一再对我们表达绝对的信任，在诊治全程中也非常配合、依从性非常好，让我们整个临床团队印象都特别深刻。我想这也是患者治疗成功的重要因素——充分的信任、良好的依从。
春风化雨：将肺癌治疗进步的点点星光，化作患者积极治疗的动力和希望
年11月26日，患者入院并完善了全面检查，头颅增强MRI发现右侧额叶富血供病灶（直径1.2cm）伴周围脑实质水肿，考虑转移瘤；全身PET-CT发现左肺上叶占位性病变（大小约7.4cm×7.9cm×11.0cm），符合恶性肿瘤表现，累及左肺上动脉、主动脉弓、纵隔胸膜及肋胸膜，继发远侧肺组织阻塞性改变；左肺门、右肺门及纵隔多个淋巴结，考虑转移瘤；左侧胸膜结节，考虑转移瘤；双侧胸腔积液，左侧显著；T10棘突及左侧髂骨溶骨性骨质破坏，考虑转移瘤；右侧额叶大片低密度影，考虑脑转移瘤和继发脑水肿；此外，患者的心电图提示窦性心律不齐，心脏超声提示左室舒张功能减低及全瓣膜返流。
年12月1日，患者完善了CT引导下左肺病灶穿刺活检术，基因检测显示KRASG12C突变（丰度16.88%）、CDK12Efs突变（丰度11.14%）、肿瘤突变负荷（TMB）14.96突变/Mb、微卫星稳定（MSS）型。PD-L1表达TPS90%，CPS。结合上述结果，患者诊断为左肺腺癌（T4NxM1c/ⅣB期）伴肺门及纵隔淋巴结转移、左肺上叶阻塞性肺炎、左侧胸膜转移（合并胸腔积液）、多发骨转移、脑转移；窦性心律不齐。
随后我们向患者家属进行了病情告知。得知患者肿瘤分期如此之晚，且伴全身多发远处转移，与多数老百姓对晚期癌症的认知一样，患者家属也曾对患者的预后持悲观态度。我们耐心地、反复地介绍了近年来肺癌治疗手段和效果的进展，家属一步步重拾信心、树立期望——尽可能延长患者生存时间、改善生活质量。
“万物皆有裂痕，那是光照进来的地方”：免疫治疗之光照进驱动基因阴NSCLC患者生命之窗
对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，目前已经非常精准，对于EGFR、ALK、ROS1等靶点的突变，相应靶向药物治疗能够取得很高的有效率。既往驱动基因阴性的NSCLC系统治疗手段和效果都非常局限，免疫治疗在该领域的成功探索是近年来的一大突破性进展。临床研究逐步明确了从PD-1单抗单药到联合化疗、从PD-L1高表达（≥50%）到不限PD-L1表达水平的治疗获益。
目前用于指导临床免疫治疗的Biomarker主要有PD-L1、TMB和MSS/微卫星不稳定（MSI），肺癌领域应用最广的仍是PD-L1表达。从现有的临床研究中我们看到，PD-L1≥50%的肺癌患者即使免疫单药治疗就能取得较好疗效，而PD-L1＜50%的患者也能从免疫联合化疗或者双免疫治疗中获益。
以疾病为中心，一切为了患者：综合权衡，药物择优而取
在为本例肺腺癌患者选择治疗方案时，局部治疗方面，由于患者存在颅内寡转移灶，针对脑转移灶的放疗是必要的。系统治疗方面，患者存在KRASG12C突变（丰度为16.88%），尽管KRASG12C抑制剂Sotorasib（AMG）在前期临床试验中显示了很好的疗效，但其研究限于非一线治疗，且目前该药尚未获批使用，国内没有正规的使用渠道。考虑到既往研究观察到的KRAS突变NSCLC患者是免疫治疗的潜在获益人群，加之此例患者PD-L1表达水平非常高，TMB也高于正常水平，理论上对免疫治疗应当非常敏感。因此，请专科评估心脏功能和免疫治疗可能的获益与风险后，基于药物的可及性、患者较大的肿瘤负荷和尚可的身体状态，我们首先期望尝试以免疫治疗联合化疗方案来得到“1+1＞2”的临床获益。
免疫治疗药物选择上，由于患者家庭经济条件有限，患者及家属首先排除了两种进口药物。国产药物中，我们对替雷利珠单抗的疗效和安全性是认可的，其独特的结构改良和机制优势很好地体现在了临床治疗中，RATIONALE研究的优异数据也充分证实了替雷利珠单抗联合铂类+培美曲塞化疗相较于单纯化疗用于非鳞状NSCLC一线治疗的优效性和安全性，其相应适应证申请已被国家药品监督管理局（NMPA）受理。该研究中，替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗能够延长患者的无进展生存期并降低患者的疾病进展风险，且在联合治疗组更是观察到了3.1%的完全缓解（CR）。这也为我们选择替雷利珠单抗联合顺铂+培美曲塞方案提供了循证医学证据。
此外，在肺癌领域，替雷利珠单抗RATIONALE系列研究也一直令我们印象深刻，替雷利珠单抗布局上广泛覆盖了NSCLC的鳞癌、非鳞癌及小细胞肺癌（SCLC），应用阶段从后线到一线再到新辅助治疗，不仅布局全面，且步伐严谨。基于RATIONALE研究数据，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的适应证已于今年1月获批；更为可喜的是，其研究数据已于近日发表于国际著名期刊JAMAOncology。去年11月，RATIONALE研究中期分析也取得了总生存期（OS）阳性结果，成为目前国内唯一在肺癌领域取得OS主要终点阳性结果的国内自主研发PD-1/PD-L1抗体药物。正在进行中的RATIONALE和研究也留给我们诸多期待。
医学的对象是人：需要技术，更需要情怀与关爱
患者的漫长抗癌治疗之路以年12月2日的脑转移灶放疗及年12月13日的“替雷利珠单抗+培美曲塞+顺铂”方案联合治疗为开始，期间我们还予患者应用了唑来膦酸抗骨破坏等治疗。
作为肿瘤科医生，面对肿瘤病人，我们深知除治疗本身之外的人文关怀对患者精神支持的重要性。这例老年患者尽管对自己病情的严重程度并不十分清楚（家属强烈要求保留性交代病情），但其既往体健、很少住院，且本次收治在肿瘤科，患者的心理压力是难免的。治疗全程中，我们一直给予积极的鼓励与关怀，不断增加患者的治疗信心。尤其是当后续每一次疗效评估结果出来后，我们告诉患者肿瘤缩小了，加之其自身症状也明显改善，患者信心不断增强。在前3个周期治疗中，由于联合了化疗，患者出现了一些不良反应，我们也给予密切的
